漩涡中的瑞德西韦专利:交叉许可下的谈判砝码?

  瑞德西韦是这一周来不折不扣的“网红”,从《新英格兰医学杂志》(NEJM)论文论证疗效、中日友好医院的临床试验到中国科学院武汉病毒研究所申报专利,一次次将这个原本大众视野之外的药物推上舆论的风口浪尖。

漩涡中的瑞德西韦专利:交叉许可下的谈判砝码?

  1月31日,《新英格兰医学杂志》发表的一篇关于美国首例新型冠状病毒患者就医、诊断、治疗及其临床表现的论文显示,患者在病情恶化后的1月26日,接受了Remdesivir(瑞德西韦)的注射治疗,隔天症状出现了大幅改善。

  2月4日晚间,中科院武汉病毒所发布了一项研究进展:发现瑞得西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒。相关研究成果“发表在中国自主知识产权的国际知名学术期刊Cell Research(《细胞研究》)上”。

  引发舆论争议的是其中关于瑞得西韦的专利申报操作和一个关键时间点——“对在我国尚未上市,且具有知识产权壁垒的药物瑞得西韦,我们依据国际惯例,从保护国家利益的角度出发,在1月21日申报了中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途),并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。”

  2月5日,21世纪经济报道记者就此事联系采访武汉病毒所,截至发稿,未有回复。而旋涡中的另一方,瑞德西韦的专利拥有者吉利德科学,在同日晚间发布声明称:吉利德正在与中国政府和医疗机构积极展开合作,支持对2019-nCoV感染者开展临床试验。我们也与政府机构保持着定期沟通,更新我们在扩大生产规模的方面的最新进展。

  专利申报之辩

  根据武汉病毒所研究结果,“在Vero E6细胞上,瑞得西韦(Remdesivir, GS-5734)对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 uM(微摩尔每升),选择指数SI大于129;磷酸氯喹(Chloroquine)的EC50=1.13 uM,SI大于88,说明上述两种药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染,其在人体上的作用还有待临床验证。”

  单看该项研究,宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛2月5日在接受21世纪经济报道记者采访时分析:“瑞德西韦和氯喹效果还是不错的,但只是体外活性,关键要看临床实验。”

  据《中国款学报》发文提到的知情人士回应,确认武汉病毒所申报专利的瑞得西韦即是吉利德公司的瑞德西韦。

  瑞德西韦Remdesivir的原理是抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp),一开始是吉利德针对埃博拉病毒所开发的。由于冠状病毒里同样有RdRp,所以推测其对冠状病毒也有效。不过其对埃博拉效果并不佳,吉利德已经开始了针对其他冠状病毒感染的临床前研究,包括SARS和MERS。

  同时,吉利德也为Remdesivir在全球各地申请了相关一系列的专利,从化合物结构到药品用途等。21世纪经济报道记者查阅国家知识产权局网站公布公告显示,2016年9月16日吉利德申请了一项“治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法”的发明专利,申请公布号为CN108348526A,“提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法,其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。”并公布了相关化学式,这个用途专利概括了冠状病毒的范围。

  在舆论的质疑声中,上述武汉病毒所的知情人士则称,“这是做科研的基本要求。这个专利的权利范围是瑞德西韦在抗新型冠状病毒上的用途。这种做法也是为了保护国家利益,如果我们不抢先注册药品用途,以后这个药物的供应、价格上都保证不了,会受制于国外公司。中国如果有了瑞德西韦药物用途专利,其他的专利我们可以和国外公司进行交叉许可,这也是一种谈判手法。”

  对此,上海尚宝律师事务所律师张熙对21世纪经济报道表示,武汉病毒所的行为合法。对已授权产品专利的药品的新用途申请用途专利,符合专利法等相关法律法规的规定【参考专利法第2条及审查指南2010版第二部分第十章6.2化学产品用途发明创造性(2)的规定,相当于对方法所提出的新的技术方案。】只要该用途专利与以往用途有明显区别即可申请,但是该用途专利是否能够授权,还是得看实质审查其三性(新颖性、实用性和创造性)要求等。

  授权与价值

  申报用途专利不代表现在武汉病毒所就可以使用,上述相关知情人士称,“目前还没有批下来。专利审批有个过程,一般来说,批下来需要一年左右的时间。不管最后能不能批下来,我们要先占有专利申报的优先权。因为在申报之前不能有数据公开,所以论文的发表是在专利申请之后的。”

  张熙表示,用途专利本身的授权不需要吉利德的授权。“但是在生产、使用时,使用的是药品本身,则需要得到吉利德的授权许可。通常情况下,被许可人需要与吉利德签订专利许可合同。”

  舆论另一个焦点是1月21日这个申报时间点。在武汉疫情发展的时间线上,1月20日,钟南山院士称新冠病毒存在人传人。1月21日,武汉病毒所即申报了“瑞得西韦”用途专利。

  不过,上述武汉病毒所的知情人士并未回应关于1月21日的申报日期问题。

  吉利德在1月31日及2月5日的声明中均强调:瑞德西韦(Remdesivir)是在研药物,尚未在全球任何国家获得批准。“我们正在利用Remdesivir的原材料库存满足‘同情用药’的需求,以及目前计划在中国进行的两项临床试验的需求。”

  此外,吉利德在2月5日的声明中表示:如果初步研究的结果表明Remdesivir治疗2019-nCoV感染的潜在安全性和有效性,我们会努力制定各种方案,通过适当的渠道将Remdesivir这种试验性药物向更多患者开放。我们也正与多家机构就未来临床试验的可能性进行讨论。

  2月4日,科技部生物中心副主任孙燕荣在国家卫健委新闻发布会上表示,“国家药监局已经通知申请单位中日友好医院和中国医学科学院可以开展临床试验。” 中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰在2月5日的新闻1+1连线采访时表示,我们对瑞德西韦抱有比较大的希望。但还要靠临床试验才能证明其疗效。2月5日,首都医科大学中日友好医院王辰、曹彬教授团队在武汉市金银潭医院宣布启动该药物的临床研究。按计划,该试验将入组轻、中症患者308例,重症患者453例。

  假如武汉病毒所未来专利获批,张洪涛表示,武汉所有用途专利,吉利德有分子专利,“实际上武汉病毒所不能自己生产,因为它不能侵犯吉利德分子结构专利,有这个用途但是没药。如果吉利德不授权,谁都不相让,最后倒霉的是患者,因为吉利德也无法在中国销售。从商业角度来说,双方也许会达成合作。”

  张熙认为,吉利德可请求武汉所将该用途专利的许可给吉利德,并可以生产用于治疗新冠状病毒的成药(在说明书中写明该治疗用途)。但授权中国企业生产会很可能会影响吉利德的利润。“如果吉利德不同意授权许可,根据专利法第49条的规定,在国家出现紧急状态或者非常情况时,或者为了公共利益的目的,国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。同时该强制许可也会给予吉利德相应的专利许可费。”

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